Direktverpressung Diese Vorteile verschafft Ihnen die Direktkompression

Autor / Redakteur: Axel Friese, Klaus N. Møller* / Anke Geipel-Kern

Der unübersehbare Trend zu Kontiverfahren in der pharmazeutischen Feststoffproduktion verlangt intelligente Konzepte. Die kontinuierliche Direktverpressung mit dem Modcos-System von Glatt erfüllt den Wunsch nach einem wirtschaftlichen und stabilen Verfahren, das schlank und effektiv ist.

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Glatt View Conti erfasst alle Betriebszustände und synchronisiert alle Prozesseinheiten, um so einen simultanen Betrieb zu ermöglichen.
Glatt View Conti erfasst alle Betriebszustände und synchronisiert alle Prozesseinheiten, um so einen simultanen Betrieb zu ermöglichen.
(Bild: Glatt)

Seit im Jahr 2003 die FDA ihre GMP-Initiative für das 21. Jahrhundert publiziert hat, beginnen sich kontinuierliche Technologien in der Pharmaproduktion zu etablieren. Die jedoch nicht nur von der FDA sondern auch von der EMA propagierten Ansätze zur Steigerung der Qualität in der pharma­zeutischen Produktion, treiben vor allem die kontinuierliche Herstellung fester Darreichungsformen voran, wo die Vorteile der Kontiproduktion, nämlich reproduzierbare Qualität, große Flexibilität, hoher Durchsatz und kompakte Bauweise am augenfälligsten sind. Pharmaunternehmen, die sich auf die kontinuierliche Reise begeben, stehen momentan drei verschiedene technologische Prozesse zur Verfügung:

  • die kontinuierliche Direktverpressung,
  • die kontinuierliche Walzenkompaktierung und
  • die kontinuierliche Nassgranulation.

Trend zur Kontiproduktion

Auch die Erfahrungen aus dem Hause Glatt belegen einen deutlichen Trend zur Kontiproduktion. Pharmaunternehmen favorisieren derzeit vor allem für neue Wirkstoffe kontinuierliche Prozesslösungen. Die Eignung einer Formulierung muss jedoch vor der Entscheidung für eine der drei technischen Lösungen genau evaluiert werden. Keines der genannten Kontiverfahren eignet sich als Allheilmittel mit dem der Produzent möglichen Schwierigkeiten klassischer Batchverfahren aus dem Weg geht.

In vielen Fällen weist der kontinuierliche Prozess jedoch nachweisbare Vorteile gegenüber dem Batchprozess auf. Ein gutes Beispiel ist die Herstellung von MUPS (Multiple Unit Pellet System)-Tabletten, eine innovative, controlled released Darreichungsform, bei der Wirkstoffpellets mit Hilfsstoffen vermischt und zu Tabletten verpresst werden.

Die Herstellung von MUPS im klassischen Batchverfahren erweist sich oft als zu fehleranfällig, da die Vormischungen durch die unterschiedlichen Partikelgrößen von Pulver und Pellets Konzentrationsschwankungen aufweisen.

Hier hat die Firma Glatt durch Versuche bewiesen, dass die kontinuierliche Direktverpressung eine stabile Alternative zum Batchverfahren ist. Die kontinuierliche Direktverpressung gilt darüber hinaus als schlankes, effektives und wirtschaftliches Verfahren, da es im Vergleich zur häufig angewendeten kontinuierlichen Nassgranulation mit weniger Prozessschritten auskommt, beispielsweise entfällt der energieaufwändige Trocknungsschritt.

Modularer Aufbau des Modcos-Systems

Glatt hat mit dem Modcos-Direct-​Compression-System eine smarte Lösung entwickelt, die je nach Kundenanforderung modular konfigurierbar ist. Angefangen bei der Dosiereinheit werden die verschiedenen pulverförmigen Wirk- und Hilfsstoffe kontinuierlich in einen oder parallel mehreren Mischern gravimetrisch zudosiert, um dann kontinuierlich homogenisiert zu werden.

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Die Dosierer arbeiten nach dem Loss-in-weight-Dosierprinzip, da dieses eventuelle Abweichungen der Schüttdichte automatisch kompensiert. Das Nachfüllen, der in ihrer Größe begrenzten Vorratsbehälter der Dosierer, erfolgt mithilfe von automatischen Aufgabestationen, Containerbeschickungen oder Vakuumförderern. Während des kur­zen Nachfüllvorgangs kompensiert eine spezielle Steuerung Ungenauigkeiten und gewährleistet somit, dass die Fördermenge immer kons­tant bleibt.

Eine hohe Genauigkeit der Do­siereinheit ist für einen reproduzierbaren Prozess unabdingbar. Das gilt vor allem bei Formulierungen mit sehr niedrigen Wirkstoffgehalten und schwer zu dosierenden Wirkstoffen. Glatt arbeitet deshalb mit K-Tron zusammen, der als Spezialist für gravimetrische Dosiertechnik über die entsprechende Erfahrung verfügt. Oft werden drei bis sechs verschiedene Dosiereinheiten angefragt, die für jeden Hilfs- und Wirkstoff speziell nach Produkteigenschaften und Fördermenge spezifiziert werden. Für spezielle Anforderungen hat Glatt schon Konzepte mit bis zu zehn Dosiereinheiten, die synchron und parallel in zwei Mischer dosieren, entwickelt.

Geprüfte Mischerqualität

Für das Modcos-Direct-Compression-Konzept hat Glatt einen innovativen Mischer entwickelt, den die Ruttgers University/USA getestet und für herausragend befunden hat. Der Mischer ermöglicht eine unterschiedliche Positionierung der Dosierorgane, um die Beschickung flexibel zu gestalten. Zudem ist das Gerät in zwei unterschiedlichen Längen modular ausbaubar, um mehr Variabilität in die Verweilzeiten der zu mischenden Pulver zu ermöglichen. Eine extra dafür ausgearbeitete Ausführung der Verbindung Mischeraustrag – Füllschuh – Tablettenpresse verhindert Entmischungen nach dem Mischeraustrag. Trotzdem kann man heute auch eine zusätzliche NIR-Kontrollfunktion direkt in der Tablettenpresse einsetzen, wie von Fette Compacting angeboten, dem strategischen Partner von Glatt.

PAT-Technologie als Vorraussetzung für Reproduzierbarkeit

Da der Einsatz der PAT-Technologie Voraussetzung für einen reproduzierbaren Prozess ist, wird die Homogenität und die Zusammensetzung der Pulvermischung mithilfe einer im Mischer installierten NIR-Sonde inline gemessen und kontinuierlich erfasst.

Aufgrund der kurzen An- und Abfahrzeiten der Anlage wird das Produkt vor der Tablettenpresse automatisch ausgeschleust bis die spezifizierte Homogenität erzielt wird. Erst danach wird das Gutprodukt kontinuierlich direkt zur Tablettenpresse geführt. Auf diese Weise können sogar Entmischungseffek­te rechtzeitig erkannt werden, da während des Prozesses weiterhin die Homogenität überwacht wird und eventuelle “Out of spec”-Mischungen ausgeschleust werden.

Bei einer genauen und konstanten Dosierung sowie Drehzahl des Mischprozesses ist jedoch eine homogene Mischung in den meisten Fällen gewährleistet. Somit dient die Inline-Messung in der Regel lediglich der Qualitätskontrolle. Auf Wunsch kann die Inline-Messung auch als kritischer Prozessparameter die Homogenität nicht nur überwachen, sondern auch automatisch steuern. Das Herzstück des Modcos-Konzeptes ist jedoch die Prozesssteuerung, die als übergeordnete Einheit alle Prozesse zusammenfügt, überwacht und steuert.

Anhand eines Verweilzeitmodells lässt sich jeder Rohstoffdurchlauf genau verfolgen. Der gesamte Prozessablauf wird mit allen Ereignissen lückenlos dokumentiert. Glatt View Conti erfasst die Massenströme, die Betriebszustände, errechnet die Sollwerte anhand der PAT-Messungen und synchronisiert alle Prozesseinheiten, um so einen simultanen Betrieb zu ermöglichen.

Dabei werden kontinuierlich Manufacturing Reports erstellt, die sich auf die Prozesszeit der Quellen „Source“ und Ziel „target“ lots beziehen. Damit erfüllt die Anlage die Voraussetzung für die parametrische Freigabe/Real time release. Als Einstieg in die kontinuierliche Direktkompression bietet Glatt Modcos auch zum Nachrüsten einer bestehenden Tablettenpresse an. Hier erarbeiten die Glatt-Experten Case Studies mit dem Kunden und erstellen die nötigen Spezifikationen.

Für Anwendungen mit hochaktiven Wirkstoffen bietet Glatt auch geschlossene Systeme an, wobei man auf langjährige Erfahrung im eigenen Hause bei der Konzeption von Containmentlösungen bis OEB 5 zurückgreifen kann. Im neuen Innovation Center von Glatt können neben der kontinuierlichen Direktverpressung, Konti-Nassgranulations- sowie Batch-­Prozesse mit integrierten PAT-Systemen getestet werden.

* * A. Friese ist Leiter Marketing und K. Møller ist Leiter Business Development bei Glatt in Binzen. Kontakt: Tel. +49-7621-664-145

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