Pharmazeutische Verfahrensentwicklung Der ultimative Tipp für ein Scale-up, das garantiert gelingt

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Für Hersteller von Originalpräparaten geht es in der Arzneimittelentwicklung um viel Geld. Schneller entwickeln, schneller auf den Markt, länger vom Patentschutz profitieren – heißt daher die Devise. Warum viel von einer systematischen Vorgehensweise abhängt und welche Rolle das Scale-up dabei spielt.

Beim Stichwort Scale-up mag der ein oder andere Verfahrenstechniker leicht zusammen zucken, selbst wenn er oder sie noch nicht viel Erfahrung damit sammeln konnte. Die Maßstabsvergrößerung pharmazeutischer Prozesse steht in der Hitliste der Flops ganz oben. Geschichten über fehlgeschlagene Ansätze, die das Unternehmen viel Geld und möglicherweise auch einen Projektleiter den Job gekostet haben, kursieren wohl in jeder Pharmafirma.

Praxiserfahrung schlägt Theorie

Wenn beim Scale-up nämlich einmal der Wurm drin ist, handelt man sich Probleme in der Prozessführung ein, die so gut wie immer auf Kosten der Produktqualität gehen. Nicht umsonst gibt es massenhaft Literatur, die sich dem Thema widmet und jeder Maschinenbauer legt beim Apparatedesign allergrößten Wert auf die Aussage, dass seine Maschinen Scale-up-fähig seien.

Norbert Pöllinger von Hause aus promovierter Pharmazeut und über 20 Jahre lang Leiter der Glatt Pharmaceutical Service, könnte viele Storys über misslungene Scale-ups erzählen. Er kann aber noch viel mehr über geglückte Scale-ups berichten und das tut er natürlich deutlich lieber. „Vor dem Scale-up muss man keine Angst haben“, lautet Pöllingers Devise, die sich in vielen Jahren praktischer Erfahrung gefestigt hat.

Seit vielen Jahren beschäftigen sich die Pharmaceutical Services mit Entwicklung und Produktion fester pharmazeutischer Darreichungsformen für klinische Studien und die Marktversorgung externer Kunden. Und natürlich gehört dazu auch das lückenlose Scale-up vom Labor in den Produktionsmaßstab.

Versuch und Irrtum – in der Prozessentwicklung besser nicht

Der Trial-und-Error-Ansatz, den das ein oder andere Unternehmen bei neuen Medikamenten fährt, wenn es darum geht, schnell vom Labor in die Produktion zu kommen, führe nicht zum Ziel, sagt Pöllinger. Die meisten Fehler entstehen seiner Erfahrung nach, weil Unternehmen bei der Maßstabsvergrößerung den risikobasierten Ansatz vernachlässigen und an der Zahl der Laborversuche sparen. Wer dem Spontimotto: „no risk, no fun“ zuneigt, sollte sich besser beim Sport austoben, hier ist Sorgfalt und jede Menge Gehirnschmalz gefragt. Je mehr Vorbereitung in die Formulierungsentwicklung im Labor fließt, desto sicherer und reibungsloser funktioniert hinterher der Übergang in die Marktversorgung.

Wie Quality by Design hilft

Das Konzept dahinter heißt Quality by Design (QbD) und ist eigentlich nichts Neues mehr. Die amerikanische FDA fördert diesen Ansatz seit knapp 20 Jahren und widmet dem Thema Scale-up gleich vier Leitfäden, die regeln, wie Arzneimittelhersteller die Produktion eines Medikaments nach dessen Zulassung hochfahren sollen. Der endgültige FDA-Leitfaden von 2014 ermutigt die Arzneimittelhersteller ausdrücklich, bei der Bewertung von Ausrüstungsänderungen während des Scale-up- und Post-Approval-Change-Prozesses (SUPAC), einen risikobasierten Ansatz zu verwenden.

Nur wer seine Prozesse versteht, kann Qualität produzieren

Um so verwunderlicher ist es, dass nur ein Teil der Pharmabranche dieser Empfehlung folgt und den systematischen Ansatz, basierend auf fundierter Wissenschaft und Qualitätsrisikomanagement, vernachlässigt. „QbD legt den Schwerpunkt auf Produkt-, Prozessverständnis und Prozesskontrolle“, betont Pöllinger. Aus guten Grund favorisiert man deshalb bei den Pharmaceutical Services die Vorgehensweise der FDA und weiß sich darin einig mit den wichtigen Kunden, den Herstellern von Originalpräparaten.

„Wir stecken viel Arbeit in die Formulierungsentwicklung im Labor“, erzählt Pöllinger und hat auch gleich ein Beispiel parat, das die Vorgehensweise verdeutlicht. Für die Prozessentwicklung eines Blockbusterpräparats mit engen Zeitvorgaben etwa, haben die Glatt-Pharmazeuten 26 Kleinversuche im 4-Kilogramm-Maßstab gemacht, bevor es dann bereits in das Scale-up mit 80 Kilogramm ging. Hier wurden acht Versuche gefahren. Für den 300-Kilogramm-Batch reichten dann drei und fürs finale Scale-up in den 600-Kilogramm-Maßstab waren dann nur noch zwei Versuche nötig. Flankiert wurden die Versuche durch Design of Experiments, in denen die kritischen Produkt- und Prozessparameter abgearbeitet wurden, aber auch der Einfluss der Wirkstoffqualität anhand mehrerer Wirkstoffbatches untersucht wurde. Pöllinger ist ein großer Fan der statistischen Versuchsplanung, weil die Methode zur Struktur zwingt und zur Auseinandersetzung mit der Frage, welche Prozessparameter wichtig und/oder kritisch sind. „Bei der Entwicklung geht es darum zu überlegen, welche Schwierigkeiten kann es geben und was muss ich tun, um diese zu vermeiden“, erklärt er.

Design of Experiments – Wer hier Zeit reinsteckt, wird später belohnt

Viele Firmen drücken sich um das DoE herum, sagt er, fahren ein oder zwei Versuche im Kleinmaßstab und gehen dann gleich auf die Großanlage – einem Maßstab, der es schwierig und extrem teuer mache, Fehler zu korrigieren. Ein weiterer Vorteil der QbD-Implementierung: Ist der Prozess validiert und von der Regulierungsbehörde abgesegnet, kann das Unternehmen innerhalb des Design Space mit den Parametern spielen und muss nicht jede Änderung erneut der Behörde melden. Für eine Firma, die schnell auf den Markt kommen wolle und eine sichere Marktversorgung anstrebe, sei die skizzierte Vorgehensweise zu bevorzugen, meint der Pharmaexperte. Und die wird belohnt mit schnellerem Time-to-Market, robusten Prozessen und weniger Fehlchargen. Auf diese Weise sollte das Unbehagen, das den ein oder anderen beim Stichwort Scale-up befällt, der Vergangenheit angehören.

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