Der zunehmende Einsatz von Prozessleitsystemen (PLS) und die damit einhergehende Automation von Produktionsprozessen auf der Basis computergestützter Systeme in der pharmazeutischen Industrie führte neben einer außerordentlichen Effizienzsteigerung insbesondere seit den späten 1990er Jahren zu einem erheblichen Mehraufwand bei der Computer-System-Validierung.

Die Effizienzsteigerung rührt vor allem daher, dass sich damit immer komplexere Produktionsverfahren und -prozesse beherrschen lassen. Auch deren Überwachung, Steuerung und qualitätstechnische Bewertung auf der Basis einer automatisierten Erfassung von elektronischen Daten in der Prozessleitsystemtechnik ist nun möglich. Voraussetzung dafür ist jedoch eine FDA-/GMP-Compliance aller direkt an der Produktion beteiligten IT-Systeme und -Prozesse durch Qualifizierung/Validierung beziehungsweise eine 21 CFR Part 11-Compliance für elektronisch erzeugte und gespeicherte Daten und elektronische Signaturen.

Der für Produktionsanlagen typische und mit einem sehr hohen Aufwand an Dokumentation verbundene Qualifizierungs- und Validierungsansatz – von der Definition der Anforderungen (Design-Qualification, DQ) über Installation- (IQ), Operational- (OQ) bis hin zur Performance-Qualification (PQ) und der Inbetriebnahme – muss auf die computergestützten Systeme (PLS, Feldgeräte) ausgedehnt und unter Berücksichtigung des 21 CFR Part 11 abgearbeitet und dokumentiert werden. Die während des Produktionsprozesses erfassten Daten müssen sich wiederum entsprechend den Vorgaben der Zulassungsbehörden archivieren lassen.

Nicht nur in der Produktion sind Computersysteme seit vielen Jahren immer tiefer in die Sammlung, Prozessierung , Speicherung und Archivierung von Daten entlang der Wertschöpfungskette der Unternehmen eingebunden. Die Bandbreite der vorhandenen Systeme reicht dabei vom Arbeitsplatzrechner, rechnergestützter Analytik und LIMS (Laboratory Information Management Systems) in regulierten Umgebungen über ERP- (Enterprise Ressource Planning)-Systeme bis hin zur Datenspeicherung und -Archivierung. In den meisten dieser Systeme finden sich Zulassungs- bzw. GMP-relevante Daten. Oft sind aus IT-Sicherheitsaspekten heraus aber die Produktionssysteme (PLS, PLS-unabhängige Feldgeräte wie Waagen , Etikettiersysteme usw.) von den übrigen Systemen netzwerktechnisch getrennt.

Häufige Gründe hierfür sind z.B. standardisierte Server-/Client-Infrastrukturen, da sich diese software- und hardwaretechnisch nicht immer auf Produktionssysteme übertragen lassen, aber auch der mangelnde Schutz vor Viren und Schadprogrammen, weil in vielen PLS-Systemen aus Interoperabilitätsgründen keine Schutzprogramme installiert bzw. diese gar nicht installierbar sind.

Im Zentrum der Compliance stehen hier also zwei wesentliche Aspekte: Ein audit- und revisionssicheres Daten- und Records-Management auf allen Ebenen, das beliebige Backend-Systeme, Prozessleitsystemtechnik sowie ein Instrument zur Verwaltung der notwendigen Validierungs- und Life-Cycle-Dokumente einbezieht.

Weitere Themen mit GMP-Relevanz sind die Verfolgung von Audit-getriebenen Maßnahmen, ein Qualitäts- und Freigabemanagement für die Produktion sowie eine GMP-konforme Datenarchivierung.

Es gibt Lösungen, die sämtliche qualitätsrelevante Daten aus Produktion (PLS), ERP, Analytik und Logistik einfach sowie kostengünstig zusamenführen und schnell implementierbar sind. Mit GMP-konformen Workflows werden die Daten integriert und können in Reports überführt werden. Zudem zeichnen sich diese Lösungen durch die problemlose Integration in die bestehende Office-Welt des Unternehmens aus und unterstürzen alle Intranets, Extranets und Webanwendungen. Bereits vorhandene Backend-Systeme wie z.B. Laborgeräte, PLS, LIMS, SAP, Oracle, Daten aus Mailingsystemen usw. können einfach einbezogen werden.

Die sichere Navigation in logisch und/oder physikalisch getrennten Netzwerksegmenten ist möglich. Auf der Basis solcher Lösungen lassen sich die Qualifizierungs- und Validierungsdokumente aus DQ, IQ, OQ und PQ sowie sämtliche Life Cycle-Dokumente über entsprechende Workflows verwalten und managen. Die Validierungsprojekte, Projektfortschritt und -status werden übersichtlich in einem Management-Dashboard dargestellt, fehlende Dokumente und GAPs angezeigt. Weitere Möglichkeiten bestehen in der Integration von gelenkten Dokumenten aus der Qualitätssicherung (Freigabedokumente für Chargen, SOP-Management, Verfolgung von Audit-Maßnahmen etc.).

Eine Backup- und Archivierungsinfrastruktur für GMP-relevante Daten kann hierbei unabhängig und direkt an die Prozessleitsystemtechnik angeschlossen werden. Es besteht darüber hinaus jedoch die Möglichkeit, die über validierte Prozesse und Workflows integrierten Daten zu sichern und zu archivieren. Ein solcher Ansatz für Backup und Archivierung ist GMP-konform, sichert das PLS selbst (Bewegungsdaten, Images, Konfigurationen) und minimiert über ein Notfall-Konzept zur Systemwiederherstellung das Business Continuity Risks. Die Lösung selbst muss GMP-konform validiert und durch die notwendigen Zertifizierungen, Mitarbeiterschulungen und ein begleitendes Qualitätsmanagement während der Projektlaufzeit ergänzt werden.

Mit einer Kombination aus System- und Prozessanalyse, Implementierung und Validierung lassen sich die unternehmensspezifischen Anforderungen an eine GMP-konforme IT-Infrastruktur bestimmungsgemäß umsetzen. Das Management von Life-Cycle-Dokumenten aus der Produktionsinfrastruktur, die Unterstützung des Qualitätsmanagements durch Workflows, gelenkte Dokumente und Records sowie die Einbindung des Systems in das Business Continuity Risk Management erhalten und ermöglichen eine validierte Infrastruktur in der Produktion.

Für die Zulassung pharmazeutischer Produkte auf dem amerikanischen Markt sind die Bestimmungen der FDA (Food and Drug Administration) zu erfüllen. Alle Systeme, die an der Produktion pharmazeutischer Produkte für die USA beteiligt sind, müssen validiert und FDA -/GMP-compliant sein. In Europa erteilt oder entzieht die EMEA (European Medicinal Evaluation Agency) die Zulassung für Arzneimittel oder gentechnisch hergestellte Präparate. Die Entscheidungen der EMEA sind für alle Mitgliedsstaaten der Europäischen Union bindend. Betroffen sind dabei nicht nur die Hersteller von Medikamenten selbst, sondern auch die Produzenten von Ausgangs- und Hilfsstoffen.

Der von der FDA 1997 in Kraft gesetzte 21 CFR Part 11, Electronic Records and Electronic Signatures, final rule regelt den Umgang mit elektronisch erzeugten und gespeicherten Daten sowie mit elektronisch geleisteten Unterschriften verbindlich. n

Der Autor ist Senior Consultant, Alegri International Service GmbH, München.